衰老相关酶如何获取我们的遗传物质

新的研究提供了有助于调节衰老和其他代谢过程的酶如何访问我们的遗传物质以调节细胞内基因表达的见解。由宾夕法尼亚州立大学研究人员领导的一个研究小组制作了一种与核小体结合的sirtuin酶的图像 - 一种紧密包装的DNA和称为组蛋白的蛋白质复合物 - 显示了该酶如何导航核小体复合物以访问DNA和组蛋白，并阐明了它在人类和其他动物中的功能。

Sirtuins是一种在从细菌到人类的生物体中发现的酶，在衰老，感知DNA损伤和抑制各种癌症中的肿瘤方面起着重要作用。由于这些不同的角色，制药公司正在探索其在生物医学应用方面的潜力。很多努力都集中在一些sirtuins通过从组蛋白中去除化学标志来降低基因表达的能力上。

“在我们的细胞中，DNA并不像我们在教科书中看到的那样赤裸裸;它被卷绕在一个称为核小体的大型复合物中称为组蛋白的蛋白质周围，“宾夕法尼亚州立大学分子生物学教授，该论文的作者Song Tan说。“这种包装还可以为打开或关闭基因提供信号：在组蛋白包装材料中添加'乙酰'化学标志会打开基因，而去除乙酰标志会关闭基因。Sirtuins可以通过从包装成核小体的组蛋白中去除乙酰标志来沉默基因活性。了解sirtuins如何与核小体相互作用以去除这一标志可以为未来的药物发现工作提供信息。

以前的研究集中在sirtuins如何与短段组蛋白相互作用，部分原因是这种组蛋白“尾部”肽在实验室中更容易使用。根据Tan的说法，核小体比这些研究中使用的典型组蛋白肽大一百倍，因此处理起来要复杂得多。

“我们已经在其生理相关的底物 - 整个核小体上可视化了一种名为SIRT6的sirtuin酶，”宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学助理教授，该论文的作者Jean-Paul Armache说。“我们发现SIRT6与核小体的多个部分相互作用，而不仅仅是乙酰标志被修饰的组蛋白。

研究人员使用宾夕法尼亚州立大学冷冻电子显微镜设施，国家癌症研究所和太平洋西北冷冻电镜中心的仪器进行一种称为冷冻电子显微镜的强大成像类型，确定了SIRT6如何在核小体上定位自己，以便从组蛋白上的K9位置去除乙酰基称为H3。与马萨诸塞大学陈医学院的克雷格·彼得森(Craig Peterson)实验室合作进行的生化实验有助于证实他们的结果。

研究人员发现SIRT6使用一种称为“精氨酸锚”的连接与核小体结合。这种类型的结合 - 由Tan的实验室在2014年描述 - 被各种蛋白质使用，这些蛋白质靶向核小体表面的特别酸性斑块。在这种情况下，SIRT6的结构特征称为扩展环，依偎在酸性斑块中的沟槽中，有点像坐在沟渠中的管道。

“精氨酸锚是有多少染色质蛋白与核小体相互作用的常见范式，”Tan说。“当我们突变SIRT6精氨酸锚时，K9位置的活动受到严重影响，支持SIRT6的精氨酸锚的关键作用。令人惊讶的是，这种突变也影响了SIRT6在更远的不同位置K56的酶活性。

SIRT6可能以两种不同的方式与核小体结合以访问两个不同的组蛋白位置，而是SIRT6可能以也可能提供对K9的访问的方式结合以访问K56。

“SIRT6与部分未包裹的核小体结合，DNA从核小体末端移位，”Armache说。“这暴露了K56的位置，SIRT6有可能基本上俯下身到达那个位置。我们希望在未来验证这一假设。我们还希望探索SIRT6如何与其他酶一起工作，并更好地了解其在DNA损伤反应中的作用。